这项由伊斯法罕医科大学再生医学研究中心、伊斯法罕神经科学研究中心、药物化学系、心血管研究中心、遗传与分子生物学系及生物信息学研究中心联合开展的研究，于2026年7月9日以预印本形式发布于arXiv平台，编号为arXiv:2607.08404。感兴趣的读者可通过该编号查阅完整论文。
\\药物研发，一场代价高昂的赌博\\
每一粒你吞下的药片，背后都是数十亿美元的投入和十几年的漫长等待。科学家们需要在数以亿计的化合物中，找到那个能精准嵌入致病蛋白、又不伤害人体其他部分的"完美钥匙"。这个过程有多艰难？大约每一万个候选化合物里，最终只有一个能真正上市。
传统的药物研发，有点像在黑暗中摸索。要么把大量化合物扔进细胞里，看看哪个碰巧有效——这叫"表型筛选"；要么先找到一个致病的蛋白质靶点，再专门设计能锁住它的小分子——这叫"靶向药物设计"。两种方法都有个致命弱点：它们都在蛮力地探索一个天文数字级别的化学空间，效率极低。
近些年，人工智能的介入让这件事开始有了转机。机器可以学习已有药物的"设计规律"，然后自动生成新的候选分子。这听起来很美好，但现有的AI药物设计工具有一个没人认真解决的盲点——它们只知道"目标蛋白是什么"，却完全不懂"这个蛋白是在什么病里出问题的"。
这个差别，比你想象的要重要得多。
\\一、同一把锁，换了门就开不了——疾病背景的重要性\\
以一种叫做PPARγ的蛋白质为例。在2型糖尿病患者体内，激活这个蛋白可以改善代谢，是治疗的好靶点。但在结肠癌患者体内，同样激活这个蛋白，却可能通过另一条生化通路促进癌细胞增殖，变成坏事。同一把锁，挂在糖尿病这扇门上和挂在结肠癌那扇门上，开法完全不同。
再比如一种叫ACE（血管紧张素转换酶）的蛋白。在心血管系统里，它会促进血管收缩，导致高血压和血管炎症，是高血压药物的经典靶点。但在大脑里，同一个ACE却能分解一种叫β-淀粉样蛋白的有害物质，发挥保护神经的作用。如果你设计一种药，在抑制心脏里的ACE时，顺带也把脑子里保护性的ACE也抑制了，后果可能得不偿失。
这就是伊斯法罕医科大学研究团队看到的那个缺口：现有的AI药物设计模型，只看到了"锁"，看不见"门"。于是他们动手填补这个缺口，开发了DrugGen-2——一个既懂蛋白靶点、又懂疾病背景的分子设计工具。
\\二、给AI装上"疾病地图"——DrugGen-2的核心思路\\
DrugGen-2的基础，是一个叫GPT-2的语言模型。这类模型本来是用来写文章、接话头的，但科学家发现，药物分子的化学结构可以用一种叫SMILES的字符串来表达——看起来就像一串乱码，但其实是精确描述分子结构的"语言"。把药物分子的SMILES字符串喂给GPT-2，它就能学会这门"化学语言"，并且能自己"造句"——也就是生成新的分子结构。
之前的DrugGPT模型，只能接受一个蛋白质的氨基酸序列作为输入，然后生成可能与该蛋白结合的小分子。DrugGen-2在此基础上，额外引入了一种叫做"MeSH"（医学主题词）的疾病分类编码。MeSH是医学界用于标注疾病的一套标准化语言，每种疾病都有一个树状的层级编码，记录了这种疾病在整个疾病分类体系里的位置——比如"糖尿病肾病"这个疾病，它既属于"泌尿系统疾病"这个大类，也属于"内分泌系统疾病"这个大类，还细分在"糖尿病并发症"这个子类下。这套编码就像疾病的"身份证加家谱"。
DrugGen-2接受的输入，是两样东西的组合：一个是疾病的MeSH树状编码，一个是目标蛋白的氨基酸序列。两者合在一起，模型才会开始生成分子。这个设计的含义是：你不只是在要求模型"设计一个能锁住X蛋白的分子"，而是在要求它"设计一个能在Y疾病的背景下，有效锁住X蛋白的分子"。疾病背景作为一个额外的"坐标轴"，让模型的输出更具针对性。
为了让模型真正理解这种疾病-靶点-药物的三角关系，研究团队花了大量时间整理训练数据。他们从DrugBank数据库里提取了已上市药物与其作用靶点的对应关系，从DisGeNET数据库里提取了疾病与靶点蛋白的关联，再从ChEMBL数据库里确认哪些药物已经在临床上被批准用于哪些疾病（他们专门选了四期临床，也就是已经上市的药物）。三份数据交叉比对，最终得到了一个"疾病-靶点-药物"三元组的精选数据集，包含13908条记录。每条记录的格式，就像一个标注清晰的档案：这是什么病（MeSH编码），这个病涉及什么蛋白（氨基酸序列），治疗这个病的已批准药物的化学结构是什么（SMILES字符串）。
\\三、两步走的训练之道——先学规矩，再练创新\\
训练DrugGen-2分两个阶段，研究团队把它比作先"学徒"再"独立创作"的过程。
第一阶段叫做监督微调（SFT）。研究团队把DrugGPT（已经预训练好的基础模型）拿来，在上面那13908条三元组数据上继续训练。这个阶段的目标，是让模型学会"在疾病A和靶点B同时出现的情境下，合理的药物结构大概长什么样"。训练进行了10轮，研究团队发现第6轮的模型状态最好，于是选取这个时间点的模型进入下一阶段。训练时的技术细节包括：学习率设为5×10??，批量大小为8，使用AdamW优化器，前100步为预热阶段。
第二阶段叫做强化学习，具体方法是一种叫GRPO（群体相对策略优化）的技术。这是近期大语言模型领域非常热门的训练技巧，曾被DeepSeek的数学推理模型所采用。GRPO的工作原理，可以用一个"学生作业批改"的场景来理解：老师（也就是奖励函数）会批改一批学生（也就是模型生成的一组分子）的作业，给出分数，然后让模型向分数高的同学学习，远离分数低的同学，同时用一个"锚点"（也就是第一阶段训练好的模型）来防止模型跑得太偏。
在这个阶段，研究团队设计了三种"打分标准"，也就是三个奖励函数。第一个奖励函数评估"结合能力"：用一个叫PLAPT的深度学习模型预测生成分子和目标蛋白的结合亲和力，如果预测结合力强，就给高分；如果分子结构本身就是无效的化学式，直接给零分。PLAPT全称是"基于预训练Transformer的蛋白质-配体结合亲和力预测器"，它的输出是一个叫pKd的数值，本质上是结合常数的负对数，数字越大代表结合越紧密。
第二个奖励函数评估"新颖性"：把生成的分子和数据库里已有的上市药物对比，如果是全新的分子就得1分，如果和已有药物完全相同就得0分。这是为了确保模型不只是在"背课文"，而是真正在"创作新句子"。
第三个奖励函数评估"多样性"：在模型每次生成一批分子时，检查这批分子内部有没有重复，重复的分子得0分，独特的分子得1分。这是为了防止模型"偷懒"——只反复输出同一个高分分子来刷奖励，而不是认真探索化学空间。
整个强化学习阶段训练了10轮，三个奖励函数的得分都逐渐趋于稳定，说明训练过程健康收敛，没有出现异常波动。
\\四、以糖尿病肾病为战场——DrugGen-2的实战检验\\
为了评估DrugGen-2的实际效果，研究团队选择了糖尿病肾病作为测试场景。糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一，会导致肾脏过滤功能逐渐丧失，最终需要透析或肾移植。研究团队通过DisGeNET数据库和自主开发的DrugTar算法，筛选出五个与糖尿病肾病密切相关且适合药物干预的靶点蛋白：ACE（血管紧张素转换酶，与高血压和肾脏损伤密切相关）、PPARγ（调节代谢和炎症的核受体）、NOS3（一氧化氮合酶3，调节血管舒张）、PAI-1（纤溶酶原激活物抑制剂-1，与肾脏纤维化有关）和TGFβ1（转化生长因子β1，主导肾脏纤维化进程）。
糖尿病肾病在MeSH系统中有四个不同的树状编码，分别代表这种疾病在不同分类维度下的位置：从泌尿生殖系统疾病角度分类，分为女性泌尿生殖疾病下的肾脏病路径（C12.050.351.968.419.192）和男性泌尿生殖疾病下的路径（C12.200.777.419.192），还有直接从泌尿系统疾病到肾脏疾病的路径（C12.950.419.192），以及从内分泌系统疾病出发，经糖尿病、糖尿病并发症到糖尿病肾病的路径（C19.246.099.875）。研究团队对每个编码都分别进行了测试，总共产生了4×5=20种输入组合。
DrugGen-2的评测对手是DrugGPT（基础版，不带疾病信息）和DrugGen（前一代的强化学习版本，同样不带疾病信息）。评测维度包括四个方面：能生成多少独特分子、生成的分子化学上是否有效、生成的分子和已上市药物有多相似，以及预测的分子与靶点的结合能力有多强。
在"化学有效性"测试里，DrugGen-2在五个靶点上生成的分子，有效率接近或达到100%，中位数在99%到100%之间。这意味着DrugGen-2输出的几乎每一个分子，都是真实存在的、符合化学规律的结构，而不是胡乱拼凑的"伪分子"。
在"预测结合亲和力"测试里，DrugGen-2各变体的pKd中位数在9.26到9.97之间，而DrugGPT的只有5.86到6.22，DrugGen的也只有7.15到8.49。pKd每增加1个单位，代表结合能力提升约10倍。从DrugGPT的6分到DrugGen-2的9.5分，意味着结合能力提升了大约3162倍。在五个靶点上，这一差异都极具统计显著性（各靶点p值均低于10???）。
\\五、真正的对决——分子对接模拟\\
数字很漂亮，但研究团队还想更进一步：让DrugGen-2生成的分子，真正"嵌入"蛋白质的三维结构，看看它们究竟停在什么位置、和蛋白有什么样的相互作用。这个过程叫做分子对接模拟，它的原理类似于用计算机模拟一把钥匙插入锁孔的过程，精确计算分子和蛋白之间的空间贴合度和化学相互作用。
研究团队选取了两个有已知三维晶体结构的蛋白——ACE（来自蛋白质数据库，编号1UFZ）和PPARγ（编号4EMA）——进行对接验证。对接工作使用了Schrodinger公司的Maestro软件和GLIDE XP精确对接算法，这是业内公认的高精度商业对接工具。
为了确保对接结果可信，研究团队首先做了一个"反向测试"：把这两个蛋白的晶体结构里原本就有的配体（也就是做实验时放进去的参考化合物）重新对接进去，看看计算机能不能还原实验里的姿势。PPARγ的参考配体是罗格列酮（一种已上市的糖尿病药物），重新对接后的位置和晶体实验位置的偏差（RMSD）只有1.44A，相当于原子半径级别的误差，说明对接结果非常可靠。ACE的参考配体是卡托普利（一种经典降压药），偏差有4.87A，较大，原因可能是ACE的活性位点比较灵活，加上评分函数对金属蛋白酶的处理本身存在局限性。研究团队坦诚地指出了这个不确定性。
对接结果很令人关注。针对ACE，DrugGen-2生成的编号P12821-293的化合物，对接得分为-9.917；P12821-10得分-9.485；P12821-269得分-9.367；P12821-225得分-9.29。而参考药物依那普利（一种常用ACE抑制剂）的对接得分为-8.283，卡托普利的重新对接得分更低，只有-6.168。对接得分的绝对值越大（越负），代表预测的结合越强。DrugGen-2生成的前四个化合物，得分全部优于依那普利。从可视化图像来看，这些化合物在ACE活性位点的结合姿势，也和依那普利高度相似，停在几乎相同的位置。
针对PPARγ，情况有所不同。DrugGen-2生成的最佳化合物P37231-165，对接得分为-6.749，不如参考化合物罗格列酮（重新对接得分-7.422）和巴柳氮(-7.399)。但研究团队仔细观察了P37231-165的结合姿势，发现它在PPARγ活性位点内形成了一些罗格列酮没有的独特药效基团相互作用，这意味着这个化合物虽然整体得分略低，但引入了全新的化学子结构，可能成为后续优化的有趣起点。
\\六、DrugGen-2的能力与局限——客观看待这项技术\\
把上述所有结果放在一起，DrugGen-2展现出了一些清晰的能力优势。在化学空间探索方面，它能持续生成大量独特的、化学上有效的候选分子，这对于药物研发早期的"打捞"阶段非常重要——发现潜在苗头化合物，需要尽可能宽广的搜索范围。在分子质量方面，高Tanimoto相似度说明它生成的分子有"药物样空间"的味道，而不是天马行空的奇怪结构，这对于分子最终能否通过药代动力学测试（能不能被人体吸收、分布、代谢、排泄）至关重要。在靶向性方面，整合了疾病背景后，模型输出的分子不只是"能结合这个蛋白"，而是"在这种特定疾病背景下，理应与这个蛋白相关"，这提供了一个额外的生物学合理性过滤层。
研究团队同时在论文里列出了这项技术目前的局限性，没有回避。第一，PLAPT预测的结合亲和力和GLIDE的对接得分，都是计算机上的预测，距离真正的实验室结合测试还很远。一个计算上看起来结合很好的分子，进了细胞可能完全失效，甚至有毒。第二，DrugGen-2处理蛋白质序列时，把长度截断在了768个氨基酸token，如果蛋白质有重要的功能区域在序列末端（所谓"远端变构调节位点"），这些信息就会丢失，影响生成分子的合理性。第三，三个奖励函数里，"新颖性"的判断标准是二元的：要么和数据库里的药物完全一样（0分），要么完全不同（1分）。这种粗粒度的打分，可能会让模型倾向于做出剧烈的化学偏转，而不是在已有药物的基础上做精妙的"微调优化"——而后者在药物化学里往往更实用。
研究团队指出，未来的改进方向可以引入更精细的奖励函数，比如加入ADMET预测（评估分子的吸收、分布、代谢、排泄和毒性特性）或合成可及性评分（评估这个分子在实验室里是否真的能被合成出来），从而让模型生成的候选分子不仅在计算机上表现好，在实验台上也真正可行。
\\DrugGen-2代表的不只是一个新工具\\
归根结底，DrugGen-2做的事情，是把一个人类药物化学家脑子里本来就有的直觉——"这个药是给什么病用的"——编码进了AI模型的输入端。这听起来是个小改动，但它背后隐含着一种思路转变：从"为靶点设计药物"到"为疾病-靶点组合设计药物"。
这个转变的价值，在于它更贴近真实的治疗情景。一个患者不是"携带了某个蛋白突变的生化实体"，而是"患有某种病的人"。同一个蛋白靶点，在不同疾病背景下，真正需要的可能是完全不同的化学干预策略。DrugGen-2是朝这个方向迈出的一步，尽管还有很长的路要走。
从糖尿病肾病的五个靶点测试结果来看，这套方法在计算层面的表现确实令人印象深刻，特别是ACE方向上，有多个候选分子的预测结合能力超过了依那普利这样的经典药物。这些候选分子当然还需要经过漫长的实验室验证才能知道有没有真正的价值，但它们至少提供了一批值得进一步研究的起点。
这也是DrugGen-2另一个潜在用途——药物重定向。也就是说，不只是设计全新分子，还可以用它来探索：对于某种疾病和靶点的组合，有没有已经被批准用于其他疾病的药物，其实也可能适用？这对于加速药物开发、降低研发风险，有着实际的应用价值。
DrugGen-2的代码、模型权重和数据集都已经公开，任何研究者都可以在此基础上继续工作、验证或改进。这种开放态度，让这项研究的价值不局限于这一篇论文本身，而是可以成为更多后续研究的起点。对疾病背景信息如何影响蛋白靶点的结合特性感兴趣的读者，可以通过arXiv编号2607.08404找到完整论文深入了解。
Q&A
Q1：DrugGen-2和普通AI药物设计工具有什么本质区别？
A：DrugGen-2最核心的不同在于它的输入端多了一个"疾病背景"。普通AI药物设计工具只接受蛋白靶点序列，生成能结合该蛋白的分子，而不考虑这个蛋白是在什么疾病中发挥作用。DrugGen-2同时输入疾病的MeSH树状编码和靶点序列，让模型在生成分子时，能把疾病的生物学背景也纳入考量。这对于同一个蛋白在不同疾病中功能不同的情况，尤其重要。
Q2：DrugGen-2生成的候选药物现在能直接用于临床吗？
A：目前不能。DrugGen-2的所有评估都是计算机上的预测，包括PLAPT结合亲和力预测和GLIDE分子对接得分。这些工具能帮助筛选出值得研究的候选分子，但在真正进入临床之前，这些分子还需要经过体外细胞实验验证结合活性、动物模型评估安全性和有效性、以及一系列临床试验。DrugGen-2是药物发现的起点工具，而不是终点。
Q3：MeSH疾病编码具体是怎么帮助模型设计药物的？
A：MeSH是一套医学界通用的疾病分类系统，每种疾病都有一个反映其在疾病分类体系中位置的树状编号，类似"家谱坐标"。DrugGen-2的训练数据里包含了大量"某疾病+某靶点+某已批准药物"的三元组，模型通过这些数据，学会了在给定疾病编码时，哪些化学结构与该疾病情境下的靶点更匹配。糖尿病肾病有四个不同的MeSH编码，研究团队分别用这四个编码测试，发现四者的生成结果差异不显著，说明模型对疾病背景的理解具有一定的稳健性。